В фармацевтической промышленности существует давнее предположение: когда молекулы лекарств попадают в клетку, они распространяются по ней равномерно, но это не совсем так. В исследовании, опубликованном в журнале Science, биолог Рик Янг и его коллеги из Института Уайтхеда в Кембридже, штат Массачусетс, показали, что соединения препаратов концентрируются в определенных точках клеток из-за явления, называемого фазовым разделением.
Полученные результаты ставят под сомнение основные предположения о действии, динамике и распределении мелкомолекулярных терапевтических средств. Они уже приводят к новым стратегиям разработки лекарств в борьбе с коронавирусом и могут помочь объяснить, почему существует так много методов терапии, которые работают в лабораторных условиях, но в конечном счете не улучшают здоровье.
Простой способ установления порядка внутри клеток
Биологический материал имеет простой способ установления порядка внутри клеток. Подобно каплям в лавовой лампе или маслу, взбалтываемому в воде, белки, РНК и другие клеточные компоненты могут самоорганизовываться в жидкие капли, известные как конденсаты, которые помогают разделить внутренности клетки.
Исследователи ранее предполагали, что этот эффект возникает в естественных молекулах, но последняя работа показывает, что синтетические соединения могут быть избирательно изолированы в каплях аналогичным образом. Этот феномен может быть использован для того, чтобы некоторые лекарства более эффективно поражали свои цели, ограничивая при этом непреднамеренную токсичность, вызывающую вредные побочные эффекты.
— Регулярная проверка качества ссылок по более чем 100 показателям и ежедневный пересчет показателей качества проекта.
— Все известные форматы ссылок: арендные ссылки, вечные ссылки, публикации (упоминания, мнения, отзывы, статьи, пресс-релизы).
— SeoHammer покажет, где рост или падение, а также запросы, на которые нужно обратить внимание.
SeoHammer еще предоставляет технологию Буст, она ускоряет продвижение в десятки раз, а первые результаты появляются уже в течение первых 7 дней. Зарегистрироваться и Начать продвижение
Кластеры «Цисплатина»
В ходе исследования Янг и его команда проследили динамику пяти мелкомолекулярных препаратов внутри конденсатов, в экспериментах с пробирками и в культуре клеток человека. Они начали с «Цисплатина». Смешивая препарат с белками, которые, как известно, образуют конденсаты в ядре клетки, исследователи показали, что он избирательно группируется внутри капель, образованных активирующим ген белком под названием MED1.
Везде, где был обнаружен MED1, собирались молекулы «Цисплатина»: концентрация препарата внутри конденсатов была в 600 раз больше, чем снаружи. MED1 в основном действует на гены, способствующие развитию болезней, поэтому «Цисплатин» в конечном итоге нацеливается на одну и ту же ДНК с ее токсичными атомами платины.
Многие лекарства нацелены на неправильные молекулярные мишени
Этот эффект, по-видимому, также влияет на лекарственную устойчивость. Команда показала, что «Тамоксифен» также «гнездится» в конденсатах MED1. Но клетки, устойчивые к препарату, производят гораздо более высокие уровни MED1. Это приводит к тому, что конденсаты увеличиваются в размерах, разбавляя препарат и ослабляя его действие.
Сейчас команда пытается выяснить, почему молекулы лекарств попадают в конденсаты.
Конденсаты коронавируса
Энн Бойя, молекулярный биолог из Института Уайтхеда, провела последние два месяца, применяя уроки этой работы к борьбе с SARS-CoV-2, коронавирусом, вызывающим COVID-19.
В неопубликованных экспериментах было обнаружено, что три ключевых вирусных белка, участвующих в механизме репликации SARS-CoV-2, собираются вместе в конденсаты, которые могут поглощать и концентрировать лекарственные соединения.
«Это результат, который нам нужен. Теперь мы можем начать скрининг малых молекул на их способность как ингибировать репликацию вирусной РНК, так и избирательно разделяться на конденсаты, где происходит эта репликация», — говорит Янг. Единственный противовирусный препарат, доказавший свое действие против COVID-19 в ходе тщательного исследования, под названием «Ремдесивир» давал очень скромный эффект, и Янг подозревает, что причиной могло быть плохое разделение.
Разрабатываются десятки препаратов для лечения коронавируса, что будет дальше?
«Разделение фаз отныне будет частью открытия лекарств», — говорит Марк Мурко, главный научный сотрудник Dewpoint Therapeutics в Бостоне, компании, которую Янг основал в 2018 году вместе с Тони Хайманом, клеточным биологом из Института молекулярной клеточной биологии и генетики Макса Планка в Дрездене, Германия. Dewpoint стремится разработать лекарства, которые используют биологию конденсата.
— Разгрузит мастера, специалиста или компанию;
— Позволит гибко управлять расписанием и загрузкой;
— Разошлет оповещения о новых услугах или акциях;
— Позволит принять оплату на карту/кошелек/счет;
— Позволит записываться на групповые и персональные посещения;
— Поможет получить от клиента отзывы о визите к вам;
— Включает в себя сервис чаевых.
Для новых пользователей первый месяц бесплатно. Зарегистрироваться в сервисе
Но не все в этом убеждены. Роберт Тиан, биохимик из Калифорнийского университета в Беркли, считает, что те, кто занимается наукой, поспешили связать конденсаты с многочисленными биологическими процессами, хотя другие механизмы могли бы объяснить, как природные и синтетические молекулы накапливаются внутри клеток. И он беспокоится, что такие работы, как у Янга, могут спровоцировать поиск лекарств, предназначенных для введения в разделенных фазах капель, которые могут существовать только в лаборатории.
Нашли нарушение? Пожаловаться на содержание